同樣的藥，為什么對(duì)他有效卻對(duì)你沒(méi)效果，可能得問(wèn)腸道菌群

同樣的藥，為什么對(duì)他有效卻對(duì)你沒(méi)效果，可能得問(wèn)腸道菌群：

人生病時(shí)，吃藥就是我們緩解與治療病痛最常選擇的手段。但有時(shí)我們會(huì)發(fā)現(xiàn)，對(duì)別人有效的藥物對(duì)自己似乎沒(méi)有什么療效。醫(yī)生常常會(huì)這樣解釋?zhuān)骸?span style="font-size: 18px; color: #7030A0;">每個(gè)人的個(gè)體情況不同，藥物療效會(huì)有差別”。

那么，個(gè)體情況不同究竟是指什么？到底為什么會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象呢？

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，藥物是否有效，或許與我們的腸道微生物有關(guān)。小小的微生物真的有如此大的能耐?下面就讓我們一起了解一下神奇的腸道微生物。

認(rèn)識(shí)腸道微生物

腸道微生物是指棲息寄居在人類(lèi)腸道內(nèi)的微生物群落的總稱。腸道是一個(gè)多元化的充滿活力的微生態(tài)系統(tǒng)，數(shù)以億計(jì)的微生物互相依存、互相制約，在質(zhì)和量上形成一種生態(tài)平衡，是人體內(nèi)最重要的一種外環(huán)境。腸道微生物種類(lèi)豐富，據(jù)推測(cè)有1000余種，其中，約90%屬于擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)。不僅如此，腸道微生物的數(shù)量也十分巨大，成年人的腸道微生物數(shù)量約為100萬(wàn)億，超過(guò)人體體細(xì)胞的10倍左右。成年人腸道微生物的質(zhì)量約為1.2-1.5千克，接近人體肝臟的質(zhì)量。

需要注意的是，每個(gè)人的腸道微生物菌群都是獨(dú)一無(wú)二的，即使是同卵雙胞胎也各不相同。這是因?yàn)椋c道微生物的組成、種類(lèi)、數(shù)量及其穩(wěn)定性受多種因素影響，包括遺傳基因、分娩方式、性別、飲食結(jié)構(gòu)、生活環(huán)境、身體健康狀況等。胎兒在子宮內(nèi)時(shí)，處于相對(duì)少菌或無(wú)菌狀態(tài)。出生后，與外界接觸幾小時(shí)就會(huì)有細(xì)菌定植于腸道，糞便中也會(huì)出現(xiàn)腸桿菌和腸球菌。24-48小時(shí)后，糞便中逐漸出現(xiàn)雙歧桿菌、類(lèi)桿菌等多種微生物。隨著嬰兒月份增大，各種微生物菌群、數(shù)量逐漸增多，成年后最終形成一個(gè)復(fù)雜而穩(wěn)定的微生態(tài)系統(tǒng)。

健康成年人的腸道微生物菌群的種類(lèi)、數(shù)量相對(duì)恒定。隨著年齡的增大，腸道微生態(tài)穩(wěn)定性也會(huì)逐漸變差，這也是老年人易患各種疾病的原因之一。

種類(lèi)豐富、數(shù)量巨大的腸道微生物為人體機(jī)能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)提供了保障，那么，它是如何影響藥物的療效的呢？

藥物是否有效，腸道微生物有發(fā)言權(quán)！

腸道是人體主要的消化吸收?qǐng)鏊?，也是最大的排毒免疫器官，在維持人體免疫防御中發(fā)揮著重要的作用，腸道內(nèi)豐富的微生物群也會(huì)影響腸道發(fā)揮作用。

首先，腸道微生物能提前代謝掉藥物，讓藥物不能到達(dá)“目的地”。

研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物能夠代謝掉治療帕金森的藥物。帕金森病與大腦中多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞變性死亡有關(guān)，大多帕金森病與神經(jīng)系統(tǒng)老化相關(guān)。

目前，治療帕金森病的主要藥物是左旋多巴(L-dopa)。左旋多巴在經(jīng)小腸吸收后會(huì)進(jìn)入血液，之后透過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，在腦內(nèi)L-酪氨酸脫羧酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，發(fā)揮多巴胺替代治療的效果，從而緩解相應(yīng)的癥狀。

但在臨床研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴對(duì)部分患者并沒(méi)有展現(xiàn)出明顯療效。在多數(shù)患者體內(nèi)，有1%~5% 藥物能夠真正送達(dá)大腦起作用，部分患者在服用藥物后，左旋多巴都未能進(jìn)入大腦，藥物在腸道內(nèi)就被代謝為多巴胺，而在腦外的多巴胺可能引發(fā)嚴(yán)重的胃腸道窘迫、心律失常等副作用，不僅導(dǎo)致藥物完全失效，甚至對(duì)人體帶來(lái)危險(xiǎn)。

加州大學(xué)舊金山分?？蒲袌F(tuán)隊(duì)通過(guò)研究腸道微生物與左旋多巴藥效的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)藥物失效的患者腸道中糞腸球菌(Enterococcus faecalis)豐度明顯高于有療效患者。這類(lèi)糞腸球菌能產(chǎn)生一種脫羧酶，可將左旋多巴脫羧生成多巴胺，新生成的多巴胺又被降解為更小分子，最終將左旋多巴完全代謝掉。當(dāng)用抗生素殺滅糞腸球菌后，可明顯改善左旋多巴對(duì)患者的療效。可見(jiàn)，患者的腸道微生物影響著左旋多巴的療效。

其次，腸道微生物可能讓藥物喪失活力，沒(méi)法“使力”

吉西他濱(Gemcitabine)是一種胞嘧啶衍生物，化學(xué)名稱為2,2′-雙氟胞嘧啶核苷，是一種細(xì)胞周期特異性代謝類(lèi)抗腫瘤藥物，吉西他濱的活性代謝物吉西他濱二磷酸(dFdCDP)和吉西他濱三磷酸(dFdCTP)能摻入到腫瘤細(xì)胞的DNA分子中，阻止DNA復(fù)制，從而阻止腫瘤細(xì)胞增殖。臨床上用于治療胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等惡性實(shí)體瘤。

芝加哥大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，如果患者腸道中存在γ-變形菌(大腸桿菌、沙雷氏菌、克雷伯氏菌等革蘭氏陰性菌)，吉西他濱的治療效果就非常不好。深入的研究發(fā)現(xiàn)，這些γ-變形菌能產(chǎn)生一種活性酶，在腸道中將吉西他濱轉(zhuǎn)變?yōu)榉腔钚孕问?，?dǎo)致藥物失效。而當(dāng)給患者服用殺滅γ-變形菌的藥物后，治療效果會(huì)得到改善。

此外，腸道微生物還會(huì)影響癌癥患者的免疫療法。

免疫療法，即通過(guò)藥物增強(qiáng)患者自身的免疫能力來(lái)消滅腫瘤細(xì)胞，PD-1/PD-L1抗體藥就是其中一種。免疫細(xì)胞上有一種蛋白PD-1(programmed death 1，程序死亡分子1)，腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的配體分子，即PD-L1(programmed death Ligand 1，細(xì)胞程序死亡配體1)，這兩種分子相互結(jié)合后產(chǎn)生一種分子信號(hào)，該信號(hào)會(huì)降低免疫細(xì)胞的活性，從而減弱免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊。腫瘤就是利用這種方式隱蔽自己，得以生存。

因此，如果能想辦法阻斷PD-1與PD-L1之間的結(jié)合，就能避免它們結(jié)合后對(duì)免疫細(xì)胞的影響，這就是PD-1/PD-L1抗體藥的作用。這些抗體藥能夠與免疫細(xì)胞的PD-1蛋白或腫瘤細(xì)胞的PD-L1分子結(jié)合，從而使PD-1無(wú)法與PD-L1結(jié)合，這就有效阻斷了腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的“蒙蔽”，使免疫細(xì)胞保持活性，殺滅腫瘤細(xì)胞。

圖片來(lái)源：Michael Konomos/埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院

PD-1/PD-L1抗體藥為腫瘤治療帶來(lái)了前所未有的變化，但臨床治療中，PD-1/PD-L1抗體免疫療法對(duì)25%的患者有明顯療效。美國(guó)MD安德森癌癥中心研究團(tuán)隊(duì)揭秘了其中原因，他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者的腸道菌群組成和PD-1/PD-L1抗體免疫療法的效果之間存在顯著關(guān)聯(lián)。通過(guò)分析79名黑色素瘤患者的腸道菌群構(gòu)成，研究人員發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1抗體療法響應(yīng)較好的患者腸道菌群中，長(zhǎng)雙歧桿菌、糞腸球菌和產(chǎn)氣柯林斯菌等菌種的豐度較高，這些菌群可激活免疫系統(tǒng)，助力藥物發(fā)揮作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，若給患黑色素瘤的無(wú)菌小鼠移植這些患者的糞菌，可明顯增強(qiáng)PD-1/PD-L1抗體的療效，提高免疫細(xì)胞的應(yīng)答，改善小鼠腫瘤的控制。

圖片來(lái)源：圖蟲(chóng)創(chuàng)意

每個(gè)人的腸道微生物菌群存在差異，通過(guò)研究藥物和腸道微生物之間的相互作用，分析藥物的毒性和療效，對(duì)癥對(duì)人用藥，才能達(dá)到理想療效。目前，美國(guó)、中國(guó)、歐盟國(guó)家、日本等十幾個(gè)國(guó)家已投入巨資開(kāi)展了“人類(lèi)微生物組計(jì)劃”(Human Microbiome Project，HMP)，目的就是繪制人體不同器官中微生物基因組圖譜，解析微生物菌群結(jié)構(gòu)變化對(duì)人類(lèi)健康的影響，研制開(kāi)發(fā)新型的高效、低毒藥物。相信通過(guò)更進(jìn)一步的研究，科學(xué)家們能夠揭示人體機(jī)能與腸道微生物之間的奧秘，保障人類(lèi)健康。

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